Introduction

L'oncologie, l'étude du cancer, a connu une évolution remarquable ces dernières années. Cette transformation est largement attribuable aux progrès de la biologie moléculaire et de la génétique, qui ont permis l'identification des altérations génétiques clés à l'origine du développement et de la progression du cancer. Dans ce cours, nous explorerons les subtilités de l'oncologie au niveau moléculaire, en explorant divers aspects tels que l'activation des oncogènes, l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, les déficiences de la réparation de l'ADN, les modifications épigénétiques, l'angiogenèse, les métastases et les thérapies ciblées.

Génétique du cancer

Oncogènes

Les oncogènes sont des gènes susceptibles de provoquer un cancer lorsqu'ils sont anormalement activés ou mutés. Ces gènes codent généralement pour des récepteurs de facteurs de croissance, des enzymes, des facteurs de transcription ou des protéines du cytosquelette, et leur dérégulation peut entraîner une prolifération et une survie cellulaires incontrôlées.

Oncogènes de la famille Ras

La famille Ras comprend quatre membres : HRAS, KRAS, NRAS et RRAS. Ces gènes jouent un rôle crucial dans les voies de transduction du signal qui régulent la croissance et la différenciation cellulaires. Des mutations activatrices de ces oncogènes ont été identifiées dans un large éventail de cancers, notamment le cancer colorectal, le cancer du pancréas et le mélanome.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont responsables du maintien du fonctionnement normal des cellules en inhibant la prolifération cellulaire, en favorisant la réparation de l'ADN et en induisant l'apoptose si nécessaire. La perte ou l'inactivation de ces gènes peut entraîner une croissance cellulaire incontrôlée et le développement d'un cancer.

TP53

La protéine suppresseur de tumeur p53 est un facteur de transcription essentiel au maintien de la stabilité génomique. Des mutations du gène TP53 sont présentes dans plus de 50 % des cancers humains, ce qui en fait l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers. Ces mutations entraînent la perte de fonction de p53, permettant aux cellules dont l'ADN est endommagé de survivre et de proliférer.

Déficits de réparation de l'ADN

Les déficits de réparation de l'ADN résultent d'altérations génétiques ou de modifications épigénétiques qui altèrent la capacité des cellules à corriger les dommages à l'ADN. Cela peut entraîner une accumulation de mutations au fil du temps, augmentant le risque de développement d'un cancer.

Syndrome du cancer héréditaire du sein et de l'ovaire (HBOC)

Le syndrome HBOC est causé par des mutations germinales des gènes suppresseurs de tumeurs BRCA1 ou BRCA2. Ces gènes jouent un rôle essentiel dans la réparation de l'ADN par recombinaison homologue, et leur mutation peut prédisposer les individus aux cancers du sein, de l'ovaire, de la prostate et du pancréas.

Modifications épigénétiques

Les modifications épigénétiques désignent des changements dans l'expression des gènes qui n'impliquent pas d'altération de la séquence d'ADN elle-même. Ces modifications peuvent être héréditaires et jouer un rôle important dans le développement et la progression du cancer.

Méthylation de l'ADN

La méthylation de l'ADN est une modification épigénétique courante qui implique l'ajout d'un groupe méthyle au résidu cytosine de l'ADN. Cette modification peut entraîner le silençage génique en empêchant la liaison des facteurs de transcription ou en inhibant l'action des enzymes qui lisent et interprètent le code génétique.

Modifications des histones

Les histones sont des protéines autour desquelles l'ADN est enroulé, et leurs modifications chimiques jouent un rôle crucial dans la régulation de l'expression des gènes. Des modifications anormales des histones ont été impliquées dans le développement du cancer par divers mécanismes, notamment la dérégulation de l'expression des gènes et l'altération de la structure de la chromatine.

Angiogenèse et métastases

L'angiogenèse est le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus joue un rôle essentiel dans la croissance et la réparation des tissus, ainsi que dans le développement tumoral. Les tumeurs ont besoin d'un apport sanguin pour croître au-delà d'une certaine taille, et les facteurs angiogéniques produits par les cellules cancéreuses favorisent la formation de vaisseaux pour répondre à leurs besoins.

Les métastases désignent la propagation des cellules cancéreuses du site tumoral primaire vers des sites distants de l'organisme. Ce processus comprend plusieurs étapes, dont l'invasion locale, l'intravasation, la survie dans la circulation, l'extravasation et la colonisation du site secondaire.

Thérapies ciblées

Les thérapies ciblées sont des médicaments qui inhibent spécifiquement des cibles moléculaires impliquées dans le développement et la progression du cancer. Ces traitements visent à réduire le risque de résistance aux médicaments en ciblant des voies ou processus critiques propres aux cellules cancéreuses.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont des protéines du système immunitaire qui peuvent être modifiées pour reconnaître et se lier à des molécules spécifiques à la surface des cellules cancéreuses. Cette liaison déclenche diverses réponses immunitaires, telles que la mort cellulaire, l'inhibition de la croissance ou l'activation du système immunitaire, conduisant à la destruction des cellules cancéreuses ciblées.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK)

Les tyrosine kinases sont des enzymes qui jouent un rôle crucial dans les voies de transduction du signal régulant la croissance et la différenciation cellulaires. L'activation de mutations dans ces oncogènes peut entraîner une prolifération cellulaire incontrôlée, ce qui en fait des cibles thérapeutiques intéressantes. Les ITK agissent en inhibant l'activité de ces enzymes, bloquant ainsi la cascade de signalisation conduisant au développement du cancer.

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)

Les points de contrôle immunitaires sont des mécanismes utilisés par le système immunitaire pour réguler sa réponse afin de prévenir l'auto-immunité et de maintenir l'auto-tolérance. Les cellules cancéreuses peuvent exploiter ces points de contrôle pour échapper à la destruction immunitaire, mais les ICI bloquent leur action, permettant au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses plus efficacement.

Conclusion

Comprendre les bases moléculaires de l'oncologie est essentiel au développement de nouvelles thérapies ciblées capables d'améliorer les résultats pour les patients tout en minimisant la toxicité. En explorant divers aspects de la génétique du cancer, des déficiences de réparation de l’ADN, des modifications épigénétiques, de l’angiogenèse, des métastases et des thérapies ciblées, nous avons acquis une compréhension globale des mécanismes moléculaires sous-jacents au développement et à la progression du cancer.