I) Lexique de définitions essentielles d’immunologie

Soi: Ensemble des molécules résultant de l'expression du génome de l'individu.
Non-soi: substance provoquant une réaction immunitaire.
Soi modifié: molécules de non-soi associées aux molécules du CMH.
Antigène: molécule du non-soi provoquant une réponse immunitaire. Il comprend différents épitopes.
Phagocytes: Cellules effectuant le phagocytose; ce sont les granulocytes, les monocytes et le macrophages.
Granulocytes: cellules immunitaires de durée de vie courte (de 36h à une dizaine de jours), qui sont sans cesse renouvelées dans la moelle osseuse. Ils passent ensuite dans le sang et agissent au niveau des tissus. Il ne retournent jamais dans le compartiment sanguin. Les granulocytes effectuent la phagocytose.
Monocytes: cellules immunitaire fabriquées dans la moelle osseuse, qui passe dans le sang, qui agissent dans les tissus, et qui peuvent se différencier en macrophages. Les monocytes effectuent la phagocytose.
Macrophage: forme différenciée du monocyte. Les macrophages sont de taille plus importantes qui survivent plusieurs mois. Ils interviennent au niveau des tissus et sont les acteurs les plus efficaces de la phagocytose.
Lymphocyte B: Les lymphocytes B sont des cellules de petites tailles naissant et devenant matures dans la moelle osseuse. Ils reconnaissent le non-soi grâce à des anticorps membranaires spécifiques. Il se différencient par la suite en plasmocytes. Les LB peuvent jouer le rôle de CPA.
Plasmocyte: forme différenciée des LB. Ce sont des cellules de grosse taille (RER très développé) qui sécrètent des anticorps membranaires spécifiques d'un déterminant antigénique.
Anticorps: Glycoprotéine synthétisée par les plasmocytes, constituée de quatre chaînes polypeptidiques. Il comprend deux chaîne lourdes identiques et deux chaînes légères identiques. Cette molécule a une forme de Y, aux extrémités duquel se trouvent deux régions capables de se lier avec l'antigène. Tous les anticorps possèdent une partie commune, la région effectrice, et deux régions variables identiques, différentes d'un type d'anticorps à l'autre, ce qui constitue leur spécificité à un déterminant antigénique.
Lymphocyte T: Les lymphocytes T sont des cellules de petites tailles naissant dans la moelle osseuse et devenant matures dans le thymus. Les LT reconnaissent le soi-modifié. On distingue les LT4, qui sécrètent des interleukines, et les LT8, qui se différencient en lymphocytes cytotoxiques, effecteurs des réactions à médiation cellulaire.
Diapédèse: fait que les cellules puissent accéder aux lieu de l'infection en traversant la paroi des vaisseaux.
Chimiotactisme: attraction des cellules immunitaires sur les lieux de l'infection par des substances chimiques libérées.
Lyse: Destruction.
Phagosome: vésicule contenant l'antigène phagocyté par une cellule permettant sa lyse sans risque pour le phagocyte.
Lysosome: Vésicule contenant des enzymes lytiques permettant la destruction de l'antigène phagocyté.
CPA: cellules présentatrices de l'antigène. Elles sont la clef de la coopération cellulaire.
Réaction immunitaire à médiation humorale: réaction immunitaire mettant en jeu les anticorps.
Réaction immunitaire à médiation cellulaire: Réaction immunitaire mettant en jeu les lymphocytes cytotoxiques (lyse avec perforine).
CMH: Complexe Majeur d'Histocompatibilité.
HLA: CMH de l'homme.
Perforine: agent lytique secrété par les LT CYT.
Interleukines: messagers chimiques indispensables aux multiplication et différenciation des lymphocytes, donc à la réponse immunitaire spécifique.
Déterminant antigénique = épitope: molécule antigénique

II) L’immunité non spécifique (INS)

L'organisme animal s'est doté d'un système qui lui permet de conserver son individualité et son intégrité : c'est le système immunitaire (SI), qui distingue le soi du non-soi et élimine ou neutralise les substances étrangères qui peuvent s'y introduire (ou Ag), en particulier les agents infectieux. Cette fonction est assumée par un ensemble de mécanismes de défense constituant l'immunité. On en distingue schématiquement deux types :

l’immunité dite non spécifique INS
l’immunité dite spécifique (cf.définitions).

INS :

elle est non spécifique donc polyvalente
elle existe avant tout contact avec l'agent infectieux : sa mise en oeuvre est donc immédiate (immunité innée)
quelque soit l'agent infectieux rencontré (virus, bactérie, parasite), le mode d'action est le même : c'est la phagocytose qui est initiée et entretenue par la réaction inflammatoire.

1) Protection mécanique : les tissus

La peau et la muqueuse sont des barrières INS permanentes. Elles constituent la première barrière de défense de l’organisme. Les tissus : la peau joue le rôle de barrière par 3 mécanismes principaux :

mécanisme physique grâce à la barrière cutanéomuqueuse (1° ligne de défense non spécifique)
mécanisme chimique (sécrétion du sébum + sueur)
mécanisme biologique (flore commensale)

Flore commensale : ensemble complexe de bactéries et de protozoaires dit commensaux acquis dès la naissance et qui vont coloniser la peau et une grande partie des muqueuses. Elle joue un rôle majeur au niveau de l’équilibre des épithéliums à différents niveaux :

maintient de pH
synthèse de vitamines
digestion
constitution de mucus protecteur

et un deuxième rôle dans le contrôle des infections et dans la régulation de l’immunité dû à son activité très importante de protection au niveau de la peau, bouche muqueuses. Elle empêche le développement de bactéries virulentes Les muqueuses :

mécanisme physique : types épithéliaux permettant l’élimination ou immobilisation des micro-organismes
mécanisme chimique : pH acide des sécrétions
mécanisme biologique : bactéries « commensales »

2) Protection chimique : les substances anti microbiennes

Les interférons : protéines antivirales produites par les cellules infectées et bloquant le cycle de multiplication du virus dans les cellules saines. Le système du complément : ensemble d’une trentaine de protéines plasmatiques permettant la destruction de l’agent pathogène par formation d’un complexe d’attaque membranaire (CAM) :

voie classique débutant avec l’activation de C1 après fixation sur des complexes Ag-Ac Þ le CAM correspond à un polymère résultant de l’association des éléments C6-C9
voie alternative ne nécessitant pas la participation des Ac, mais mise en jeu de dépôt d’opsonine (facteur C3b) qui favorise le processus de phagocytose de l’agent pathogène

VOIE CLASSIQUE

Les facteurs du complément provoquent l'activation en cascade d'autres protéines du système, ce qui entraine la formation du CAM polymère C6C9 et la lyse de l'antigène pathogène (bactérien)

VOIE ALTERNATIVE

Aide à la phagocytose : opsonisation

Les protéines du complément sont produites en permanence sous forme inactive. Ce système est activé très rapidement, phénomène étroitement lié aux membranes cellulaires.

3) Protection cellulaire

Les cellules phagocytes : ce sont les PN neutrophiles, les monocytes et surtout les macrophages qui vont réaliser la phagocytose.

attraction
adhésion + absorption (=endocytose)
destruction des pathogènes
expulsion des déchets (=exocytose)

Mécanisme de destruction de bactéries ou petites cellules par les cellules phagocytaires capables d’inférer et digérer des particules dans des vacuoles contenant des enzymes (appelées phagosomes). La réaction inflammatoire c’est l’ensemble des phénomènes déclenchés par l’effraction d’une barrière mécanique en particulier pour les germes microbiens, ce qui entraîne une réaction locale, vasculaire et cellulaire en plusieurs étapes :

Les 4 symptômes de la réponse immunitaire

3 étapes : lésion du tissu, vasodilatation, ingestion des agents pathogènes

Les cellules NK : groupe apparenté aux lymphocytes (granuleux)

marqueur spécifique : CD16
représentent 5 à 10% des lymphocytes
solicités quand les substances anti microbiennes ne sont pas suffisamment efficaces
cytotoxicité très importante pour des agents pathogènes (Ag) relativement divers

Cytotoxicité sur des cellules cibles infectées ou anormales (défaut d’expression des molécules du soi) par différents mécanismes :

libération d’IFNg Þ aide à la phagocytose par les macrophages
système perforine et protéases (cours apoptose)
par interaction du récepteur Fc des cellules NK et d'anticorps portés par la cible (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity).

Libération des perforines via la reconnaissance du Fc modifié

III) L’immunité spécifique (IS)

1) Caractéristiques

spécificité : réponse adaptée à chaque agent infectieux (à un Ag donné correspond un Ac déterminé)
diversité : capacité du SI à réagir à des millions d’Ag différents, grâce au fait qu’il possède une variété considérable de pop. lymphocytaires (ou répertoire), dont chacune est capable de combattre un Ag donné
reconnaissance du soi et du non-soi : capacité du SI à distinguer les molécules du soi et du non-soi, capacité essentielle pour une bonne initialisation de la réponse IS par les CPA
mémoire immunitaire : elle se distingue de l'INS par sa faculté de conserver en mémoire le souvenir de la première agression. Une 2° agression par le même Ag entraînera une réponse immunitaire plus rapide, plus affine et plus intense (réaction "secondaire")

2) La phase d’initiation de l’IS par les CPA

1. Dégradation de l’Ag en épitope antigénique 2. Formation d’un complexe épitope Ag – CMH I ou CMH II 3. Incorporation de ce complexe à la membrane de la CPA 4. Reconnaissance du soi modifié par le lymphocyte TCD4 ou TCD8

Maturation puis activation d'une cellule en lymphocyte effecteur ou lymphocyte mémoire

3) La sélection clonale

Chaque lymphocyte reconnaît un seul déterminant antigénique et réagit seulement avec ce dernier. La capacité du système immunitaire de lutter contre un nombre presque infini d'Ags repose sur l'immense diversité des lymphocytes spécifiques à un Ag. La spécificité de chaque lymphocyte pour une cible antigénique est prédéterminée lors du développement embryonnaire, c'est-à-dire bien avant que l'organisme ne rencontre l'Ag. Le lymphocyte peut ou pas entrer un jour en contact avec l'Ag qui lui correspond. Ainsi quand un Ag se lie au récepteur de surface d'un lymphocyte, celui-ci se divise et donne naissance à une population de lymphocytes effecteurs différents selon la nature du lymphocyte. :

les lymphocytes B donnent des plasmocytes qui sécrètent des Ac qui contribuent à éliminer l'Ag, dans le cadre de l’immunité humorale
les lymphocytes T donnent des lymphocytes T cytotoxiques, qui détruisent les cellules infectées et les cellules cancéreuses, et des lymphocytes T auxiliaires, dans le cadre de l’ immunité à médiation cellulaire

Cette activation spécifique des LB et LT reconnaissant l’Ag s’appelle la sélection clonale. La Sélection clonale est donc le fondement cellulaire de la spécificité et de la diversité immunitaire Enfin une partie des lymphocytes effecteurs constitueront un pool de lymphocytes à mémoire qui auront un rôle particulier lors d’un 2° contact avec le même Ag (cf.infra).

4) les cellules effectrices du SI : les lymphocytes

Schéma représentatifs de différents sites de liaison d'un antigène

5) La réaction immunitaire spécifique en détail

Activation des LT CD4 entraîne :

prolifération des LT CD4 compétents
prolifération et différenciation des LT CD8 compétents en LT CD8 « activés » (plasmocytes) c’est à dire à activité cytotoxique opérationnelle sous l’influence essentiellement d’IL2 Il s’agit d’une RIS de type cellulaire encore dénommé type Th1

Implication uniquement des LT avec :

LTCD4 ayant un rôle de médiateur
LTCD8 étant réellement les LT effecteurs

Représentation des différents types d'anticorps

La réponse humorale Les LTCD4 stimulés par un Ag donné « X » vont activer à leur tour les LB qui auront reconnus de leur côté le même Ag « X » Cette interaction cellulaire (coopération cellulaire) est indispensable à la transformation du LB en plasmocyte (LB effecteur qui a la propriété de sécréter des Ac)

Schéma descriptif d'un lymphocyte B

- Sélection des lymphocytes B spécifiques à un Ag donné après fixation de l'Ag au récepteur antigénique (BCR) - Activation et différenciation des LB sélectionnés après processus de coopération cellulaire avec les LT CD4 stimulés par le même Ag

6) Propriétés des Anticorps

Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de molécules qu'elles produisent notamment les Ac. Ce sont des immunoglobulines constituées de glycoprotéines comprenant quatre chaînes : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques réunies entre elles par des ponts disulfures (cf.schéma simplifié d’un Ac) Une immunoglobuline (Ig) est un anticorps de spécificité inconnue Un anticorps (Ac) est une immunoglobuline de spécificité connue Les immunoglobulines ont une structure en "Y" :

les deux branches de l'Y constituent les fragments Fab (fragment antigen binding) dont les extrémités sont les sites de fixation à l'antigène
le pied de l'Y est appelée fragment Fc (fragment cristallisable). Il porte la spécificité de classe de l'anticorps, support des fonctions effectrices spécifiques. Les anticorps synthétisés par les plasmocytes diffusent dans le sérum et les humeurs et se lient à l'antigène pour former des immuns complexes éliminés par les phagocytes
Diverses cellules sont équipées de récepteurs pour le fragment Fc : les RFc. Selon la classe reconnue par le récepteur on distingue des RFca , RFcg , RFcm , RFce , RFcd
Des anticorps appartenant à certaines classes sont capables d'activer le système du complément (IgM surtout et IgG) une fois qu'ils sont fixés à l'antigène
réactions immunitaires ou des récepteurs pour les cytokines permettant à celles-ci d'exercer leur action sur leur cible

On distingue neuf types de chaînes lourdes : g1, g2, g3, g4 m, a1, a2, d et e e définissent 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines : IgG, (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) IgM, IgA (IgA1 et IgA2) IgD et IgE. Les chaînes lourdes peuvent être réunies à 2 types de chaînes légères : k et l (kappa et lambda).

7) Mode d’action des Anticorps

Les Immunoglobulines (Ig) ont une double compétence: elles sont capables de se fixer spécifiquement à la molécule ou particule antigénique qui en a stimulé la production, et de favoriser son élimination (fonction effectrice) par des cellules spécialisées (mastocytes et phagocytes possédant des récepteurs au Fc) et/ou via l'activation du système du complément. En effet, un Ac ne détruit pas directement un envahisseur antigénique. La liaison Ac-Ag pour former un complexe Ag-Ac constitue le fondement de plusieurs mécanismes effecteurs : La liaison des Ac aux Ag inactive les Ag par :

activation du complément : les protéines du complément provoquent des lésions dans la membrane de la cellule étrangère (cytolyse).
formation de complexes Ag-Ac éliminé par phagocytose, on parle alors d’opsonisation

8) La coopération cellulaire

L'antigène est capté par le BCR. Après processing intracytoplasmique, l'antigène est présenté sous forme peptidique à la cellule T par les molécules du CMH de classe 2. La cellule T activée exprime un marqueur d'activation (CD40L) et sécrète des lymphokines. La molécule d'activation des lymphocytes T se lie à un récepteur de la cellule B (CD40), provoquant ainsi son activation et sa prolifération. Le lymphocyte B activé devient sensible à l'activité différenciatrice des lymphokines produites par le lymphocyte T. Il peut alors sécréter les Ig d'abord IgM puis d'autres isotypes.

Schéma du rôle central des lymphocytes

Le rôle affecté aux différentes cellules dans la réaction immunitaire est donc :

pour les macrophages, la phase d’initiation
pour les lymphocytes T, la réponse à médiation cellulaire
pour les lymphocytes B, la réponse humorale avec sécrétion d'anticorps

Mais cette spécialisation n'est pas absolue : il y a des interactions cellulaires dans la réponse immunitaire qui font que celle-ci sera d’autant plus efficace. Schématiquement on distinguera 3 grands types de coopération cellulaire : 1). L'activation des lymphocytes Taux (CD4) par les C.P.A impliquant je vous le rappelle une reconnaissance par à son récepteur T (TCR = T cell receptor) associé à la molécule CD3, et les molécules du CMH II sont reconnues par l'intermédiaire du CD4. · 2). L’activation des LB par le lymphocyte T aux (CD4) donnera des plasmocytes sécréteurs d'anticorps et permettra la mise en place de l’immunité à médiation humorale. Cette coopération met également en jeu des Rc spécifiques le marqueur d’activation CD40 en association avec les molécules du CMHII. 3). L’activation des lymphocytes T cytotoxiques (ou CD8) par les lymphocytes T aux (CD4), induira la destruction de l’Ag par cytotoxicité. Dans ce type de coopération, le lymphocyte Taux effecteur active à son tour, par le biais de médiateurs solubles (IL2), le lymphocyte T précytotoxique (CD8) auquel l'antigène est présenté par la CPA en association cette fois avec les molécules du CMH I (antigène reconnu par le TCR associé à la molécule CD3, CMH I reconnu par le CD8). Ce lymphocyte T précytotoxique activé se différencie en lymphocyte T cytotoxique capable de tuer toute cellule porteuse de l'antigène (reconnu par le TCR associé à la molécule CD3) et de molécules CMH I (reconnues par le CD8). En définitive, vous devez retenir que ces divers mécanismes de coopération cellulaire sont fondés sur des interactions cellulaires précises nécessitant des Rc membranaires et d’autres marqueurs très spécifiques, auxquels s’ajoutent des signaux indirects caractérisés par la sécrétion d’interleukines également spécifiques.

9) La mémoire immunitaire

2 phases : réponse primaire, réponse secondaire

Fondement cellulaire de la mémoire immunitaire La prolifération sélective de lymphocytes qui mène à la formation de clones de cellules effectrices contre un Ag donné constitue la réaction immunitaire primaire. Entre l'exposition à l'Ag et la production maximale de cellules effectrices, il y a un délai de 5 à 10 jours (temps nécessaire à la différenciation des lymphocytes activés). Un nouveau contact avec le même antigène entraîne une réponse dite secondaire. Les cellules mémoire existantes (LTaux et LB) sont immédiatement activées : les lymphocytes effecteurs sont plus nombreux, la réponse secondaire est donc plus rapide, plus intense que la réponse primaire. Elle sera également plus spécifique grâce à une sélection des lymphocytes possédant des récepteurs de haute affinité pour l'antigène (phénomène de maturation de la réponse immunitaire), de sorte que la réponse immunitaire secondaire se caractérise par une production généralement prédominante d’IgG au lieu d’IgM (cf schéma).

10) Conclusion

En définitive, immunité non spécifique et l’immunité spécifique sont intimement liées : leur séparation facilite la distinction mais s'avère très artificielle. Il n'existe pas qu'une immunité... C'est ainsi que l'INS est indispensable à l'activation de l’IS en lui présentant les antigènes via les CPA, et qu'en retour les produits de l'immunité spécifique cellulaire et humorale améliorent les performances de l'INS.

La réponse immunitaire comporte la reconnaissance et la présentation de l'antigène par les macrophages ainsi que la stimulation, la multiplication et la différenciation des lymphocytes dont il préexiste des précurseurs B ou T. Les lymphocytes B différenciés ou non en plasmocytes sécrètent leurs immunoglobulines ou anticorps ; ils sont à l'origine de la réaction à "médiation humorale » qui sera effective notamment sur les toxines, bactéries libres, virus circulants dans les liquides biologiques. Les lymphocytes T, par la sécrétion de lymphokines ou par cytotoxicité, provoquent une réaction dite "à médiation cellulaire« , dont les différents acteurs auront des propriétés biologiques différentes en fonction de l’antigène (cf schéma).

Présentation de l’antigène et CMH

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Question

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