Métodos bayesianos en bioestadística

Introducción

El campo de la bioestadística es esencial para el análisis e interpretación de datos en la investigación biológica. Un enfoque poderoso para la modelización estadística en biología es la inferencia bayesiana, que proporciona un marco para actualizar creencias sobre parámetros desconocidos basándose en datos observados. Este curso ofrecerá una introducción a los métodos bayesianos en bioestadística, cubriendo los conceptos clave, supuestos y aplicaciones de estas técnicas.

Antecedentes históricos

El desarrollo de la inferencia bayesiana se remonta al trabajo de Thomas Bayes (1702-1761) y su famoso teorema, publicado póstumamente en 1763. La formulación moderna de la estadística bayesiana surgió a principios del siglo XX, con obras fundamentales de Ronald A. Fisher, Jerzy Neyman y Brunswick Savage, entre otros. Hoy en día, los métodos bayesianos se utilizan ampliamente en diversos campos, incluyendo biología, medicina, ingeniería, finanzas y ciencias sociales.

Conceptos clave

• Distribución a priori: una distribución de probabilidad que describe las creencias del investigador sobre un parámetro desconocido antes de observar los datos
• Función de verosimilitud: una función que representa la probabilidad de observar los datos dados para un valor específico del parámetro, asumiendo que la distribución a priori es verdadera
• Distribución posterior: una distribución de probabilidad que combina la información previa y la de verosimilitud para representar creencias actualizadas sobre el parámetro desconocido tras observar los datos
• Teorema de Bayes: la fórmula matemática que relaciona las distribuciones a priori, verosimilitud y posterior
• Métodos de Monte Carlo de cadenas de Markov (MCMC): un conjunto de técnicas numéricas para muestrear a partir de distribuciones de probabilidad complejas, como la distribución posterior en la inferencia bayesiana

Ventajas de los métodos bayesianos

1. Flexibilidad: Los métodos bayesianos pueden acomodar una amplia gama de modelos y creencias previas, haciéndolos adecuados para diversas preguntas de investigación y estructuras de datos
2. Coherencia: El marco bayesiano proporciona un enfoque consistente para la inferencia estadística, ya que trata todas las cantidades inciertas (parámetros, datos, etc.) como variables aleatorias con distribuciones de probabilidad asociadas
3. Interpretación natural: Los resultados del análisis bayesiano son afirmaciones probabilísticas sobre parámetros desconocidos, que pueden interpretarse y comunicarse fácilmente
4. Incorporación de conocimientos previos: Utilizando distribuciones previas, los investigadores pueden incorporar conocimientos específicos de dominio en sus modelos estadísticos, mejorando el ajuste del modelo y tomando decisiones más informadas
5. Robustez: Los métodos bayesianos pueden proporcionar medidas de incertidumbre para cantidades estimadas, permitiendo a los investigadores cuantificar la fiabilidad de sus resultados y hacer inferencias adecuadas

Aplicaciones en Biología

Los métodos bayesianos tienen numerosas aplicaciones en biología, incluyendo:

1. Genética y genómica: Inferencia de parámetros de genética poblacional, como frecuencias aleladas, tasas de mutación y estimaciones del flujo génico
2. Bioinformática: Análisis de datos de secuenciación de alto rendimiento (por ejemplo, RNA-seq, ChIP-seq) para identificar genes expresados diferencialmente, elementos reguladores y redes génicas
3. Biología evolutiva: Estimación de tasas evolutivas, relaciones filogenéticas y evolución adaptativa
4. Ecología y conservación: Inferencia de tamaños poblacionales, tendencias y parámetros demográficos, así como la evaluación de la distribución de especies y la idoneidad del hábitat
5. Investigación biomédica: Análisis de datos de ensayos clínicos para evaluar la eficacia del tratamiento, estimar factores de riesgo para la enfermedad y diseñar diseños óptimos de estudio

Distribuciones anteriores

Eligiendo una distribución previa

Seleccionar una distribución previa adecuada es crucial en el análisis bayesiano, ya que refleja las creencias del investigador sobre el parámetro desconocido. Las distribuciones previas más utilizadas incluyen:

1. Distribución uniforme
2. Distribución normal (gaussiana)
3. Distribución beta (para proporciones o probabilidades)
4. Distribución gamma (para variables positivas continuas)
5. Distribución de Cauchy (para datos de cola pesada)

Antecedentes y decisiones informadas

En algunos casos, puede ser beneficioso utilizar distribuciones a priori informativas que reflejen conocimientos específicos sobre el parámetro que se está modelando. Sin embargo, esto puede dar lugar a posibles sesgos si las suposiciones previas son demasiado fuertes o incorrectas. Es esencial considerar las suposiciones subyacentes de la distribución previa y asegurarse de que sean consistentes con los datos disponibles y la pregunta de investigación.

Priors y ajuste de modelos

La elección de la distribución previa también puede afectar al ajuste del modelo, ya que influye en la forma y ubicación de la distribución posterior. Los priors excesivamente informativos pueden hacer que la distribución posterior se concentre demasiado en ciertos valores, lo que lleva a un mal ajuste al modelo o estimaciones sesgadas. Por el contrario, los priors no informativos pueden dar lugar a distribuciones posteriores amplias que no restringen eficazmente el espacio de parámetros.

Funciones de verosimilitud

La función de verosimilitud desempeña un papel central en el análisis bayesiano al representar la probabilidad de observar los datos dados para un valor específico del parámetro desconocido, asumiendo que la distribución a priori es verdadera. La función de verosimilitud se utiliza para actualizar las creencias previas sobre el parámetro desconocido basándose en los datos observados.

Propiedades de las funciones de verosimilitud

• No negatividad: La función de verosimilitud debe ser siempre no negativa e integrar (o sumar) a 1 en todo el espacio de parámetros
• Estimación de máxima verosimilitud (MLE): El valor máximo de la función de verosimilitud proporciona una estimación del parámetro desconocido, bajo la suposición de que la distribución previa es uniforme
• Prueba de razón de verosimilitud: La razón de las funciones de verosimilitud para dos hipótesis en competencia puede utilizarse para evaluar la evidencia que respalda cada hipótesis

Comparación y selección de modelos

Los métodos bayesianos proporcionan un marco natural para la comparación y selección de modelos, ya que permiten la comparación directa de diferentes modelos basándose en sus distribuciones posteriores. Los criterios de comparación de modelos, como el factor bayesiano o el criterio de información de Watanabe-Akaike (WAIC), pueden ayudar a los investigadores a seleccionar el modelo más adecuado dado los datos disponibles.

Distribuciones posteriores e inferencia

La distribución posterior es una distribución de probabilidad que combina la información previa y la de verosimilitud para representar creencias actualizadas sobre el parámetro desconocido tras observar los datos. La distribución posterior proporciona una medida de incertidumbre para los parámetros estimados, permitiendo a los investigadores cuantificar la fiabilidad de sus resultados y hacer inferencias adecuadas.

Estimación posterior

Se pueden emplear varios métodos para estimar la distribución posterior, incluyendo:

1. Métodos analíticos (por ejemplo, prior conjugados)
2. Integración numérica (por ejemplo, muestreo de importancia, cadena de Markov de Monte Carlo)
3. Aproximaciones (por ejemplo, aproximación gaussiana, aproximación de Laplace)

Chequeos predictivos posteriores

Las revisiones predictivas posteriores son un conjunto de diagnósticos utilizados para evaluar el ajuste y adecuación del modelo elegido. Estas comprobaciones comparan los datos predichos bajo la distribución posterior con los observados, ayudando a los investigadores a evaluar la adecuación de sus modelos.

Métodos de Monte Carlo de Cadena Markov (MCMC)

Los métodos de Monte Carlo de cadenas de Markov (MCMC) son un conjunto de técnicas numéricas para muestrear a partir de distribuciones de probabilidad complejas, como la distribución posterior en la inferencia bayesiana. Los algoritmos MCMC simulan una cadena de Markov que converge a la distribución de probabilidad deseada a lo largo del tiempo.

Algoritmos comunes de MCMC

1. Algoritmo de Metropolis-Hastings
2. Sampler de Gibbs
3. Montecarlo Hamiltoniano (HMC)
4. MCMC de salto reversible

Diagnóstico y Convergencia de MCMC

Evaluar la convergencia de un algoritmo MCMC es esencial para asegurar que las muestras simuladas sean adecuadamente representativas de la distribución posterior. Las herramientas diagnósticas más comunes incluyen:

1. Trazas
2. Gráficos de autocorrelación
3. Diagnóstico de Gelman-Rubin
4. Prueba de Heidelberger-Welch

Promediado y predicción del modelo bayesiano

El promediado de modelos bayesiano (BMA) es una técnica que combina la evidencia de múltiples modelos competidores para hacer predicciones más precisas. En la BMA, las probabilidades posteriores de cada modelo se utilizan para ponderar las contribuciones de las predicciones de cada modelo.

Ventajas del promediado de modelos bayesiano

1. Mejora de la precisión de la predicción: Al combinar la evidencia de múltiples modelos, la BMA puede producir predicciones más precisas que cualquier modelo individual
2. Robustez: La BMA proporciona una medida de incertidumbre para las cantidades predichas, permitiendo a los investigadores cuantificar la fiabilidad de sus predicciones
3. Comparación y selección de modelos: BMA proporciona un mecanismo para comparar y seleccionar entre modelos competidores según su capacidad predictiva
4. Incorporación de conocimientos previos: Mediante el uso de priors informativos, los investigadores pueden incorporar conocimientos específicos de dominio en su análisis de la BMA, mejorando el ajuste del modelo y realizando predicciones más informadas

Criterios bayesianos de selección y comparación de modelos

Los métodos bayesianos proporcionan un marco natural para la comparación y selección de modelos basándose en las distribuciones posteriores de los modelos competidores. Se pueden utilizar varios criterios para comparar y seleccionar entre modelos, entre ellos:

1. Factor bayes (BF)
2. Criterio de información Watanabe-Akaike (WAIC)
3. Criterio de información de desviación (DIC)
4. Criterio de información de desviación validada cruzadamente (xDIC)

Ventajas de los criterios de selección de modelos

1. Reglas de decisión consistentes: Los criterios bayesianos de selección de modelos proporcionan formas consistentes y objetivas de comparar modelos, reduciendo la subjetividad en el proceso de selección
2. Incorporación de la incertidumbre: Al utilizar distribuciones posteriores, los criterios bayesianos de selección de modelos incorporan la incertidumbre sobre los parámetros desconocidos en sus comparaciones
3. Promediado de modelos: Los resultados de la comparación bayesiana pueden utilizarse para realizar promediados de modelos, mejorando la precisión y robustez de las predicciones
4. Flexibilidad: Los criterios bayesiano de selección de modelos pueden acomodar una amplia gama de modelos y distribuciones previas, haciéndolos adecuados para diversas preguntas de investigación y estructuras de datos

Estudio de caso: Análisis del Estudio de Asociación Generalizada del Genoma (GWAS) con métodos bayesianos

En esta sección, demostraremos la aplicación de métodos bayesianos en un estudio de asociación genómica a nivel genómico (GWAS). Utilizaremos un ejemplo simplificado para ilustrar los pasos clave implicados en el análisis bayesiano GWAS.

1. Preprocesamiento de datos: Preprocesar los datos del genotipo eliminando valores faltantes y filtrando para medidas de control de calidad, como la poda de equilibrio Hardy-Weinberg (HWE) y de desequilibrio de enlace (LD).
2. Especificación previa: Elige una distribución previa adecuada para cada parámetro de tamaño de efecto genético. Por ejemplo, podemos usar un prior normal con una media de 0 y una desviación estándar grande para reflejar una creencia previa no informativa.
3. Función de verosimilitud: Modelar los datos de genotipo observados usando un modelo lineal mixto, incorporando la estructura de parentesco genético (por ejemplo, matriz de parentesco) para tener en cuenta la estructura poblacional.
4. Muestreo posterior: Utilizar un algoritmo MCMC para muestrear a partir de la distribución posterior de los parámetros genéticos del tamaño del efecto, dada la distribución previa y los datos de genotipo observados.
5. Inferencia e interpretación posterior: Interpretar las muestras posteriores como estimaciones de los tamaños de efecto genético y sus incertidumbres asociadas. Realizar corrección de pruebas múltiples (por ejemplo, corrección de Bonferroni) para controlar la tasa de descubrimiento falso.
6. Anotación funcional y análisis de vías: Identificar posibles roles funcionales de las variantes genéticas significativamente asociadas realizando análisis de enriquecimiento de ontologías génicas o análisis de vías.
7. Replicación y validación: Replicar y validar los hallazgos en conjuntos de datos independientes para aumentar la confianza en los resultados.

Conclusión

Los métodos bayesianos ofrecen un enfoque potente y flexible para la modelización estadística en bioestadística, proporcionando un marco para actualizar creencias sobre parámetros desconocidos basándose en datos observados. Al incorporar conocimientos previos, tener en cuenta la incertidumbre y ofrecer una forma natural de comparar modelos, los métodos bayesianos pueden conducir a análisis más precisos y robustos en diversas áreas de la investigación biológica.